通过AAV9-介导的miRNAs进行HML-2 env的淘汰,减轻了小鼠的肌缩侧面硬化症样症状

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 遗传学 是一个
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 肌缩侧面硬化症 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病,原因不明.
• 人体内源性逆转录病毒-K (HERV-K),特别是其HML-2外 (env) 蛋白,与ALS的发病有关.
• 在神经元中HERV-K的表达会在小鼠中引起毒性和类似ALS的症状.

研究的目的:

• 在ALS小鼠模型中调查针对HERV-K HML-2 env基因的阿诺相关病毒-9 (AAV9) 中介人工微RNA (amiRNA) 的治疗潜力.
• 评估AAV9交付的协同amiRNAs在减少HERV-K酶表达和减轻ALS类病理方面的有效性.

主要方法:

• 在试验室中选了针对HML-2 env的amiRNA,并选择了三种用于并联插入AAV9载体.
• 在出生后的第一天向HML-2 Env转基因ALS小鼠模型注入AAV9载体的单次脑内静脉注射.
• 在注射后84天评估了HML-2 env表达,运动神经元存活率,肌肉病理和运动功能.

主要成果:

• 通过AAV9传递的双联amiRNAs在大脑和脊髓中实现了对HML-2 env基因和蛋白质表达的强有力的沉默.
• 减少HML-2 env表达显著减少皮质和脊柱运动神经元损失.
• 在接受治疗的ALS小鼠中减轻了肌肉纤维退化和改善了运动功能.

结论:

• 针对HERV-K HML-2 env的多个amiRNAs的AAV9介导的输送是ALS的一种有前途的治疗策略.
• 这种方法有效地减少了HERV-K的表达,并改善了ALS小鼠模型中的关键病理特征和功能缺陷.
• 需要对HERV-K作为ALS治疗点进行进一步的研究.