通过ADSL的月光功能的介导,INSIG1/2吸促进了脂生和肝脏瘤的产生
Yuran Duan1,2,3,4, Shuo Wang5, Jianyu Liu6,7
1Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pancreatic Disease, The First Affiliated Hospital, Institute of Translational Medicine, Zhejiang University School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, China.
肝细胞癌细胞使用葡萄糖来激活ADSL,促进脂生和瘤生长. 一种艾滋病毒药物埃尔苏尔法维林 (Elsulfavirine) 阻断了这种途径,提供了一种新的肝癌治疗策略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 有氧糖解促进瘤生长,但协调生物合成的葡萄糖感应机制尚不清楚.
- 了解葡萄糖驱动的代谢重编程对于癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 阐明肝细胞癌细胞感知葡萄糖以协调脂质生成的机制.
- 为了确定针对这种葡萄糖感应通路的治疗策略.
主要方法:
- 在肝细胞癌细胞中研究了由葡萄糖激活的PKCε介导的ADSL酸化.
- 分析了ADSL转位,INSIG连接和SCAP-SREBP复合体激活.
- 利用虚拟选来识别ADSL-INSIG相互作用的潜在抑制剂.
- 在体外和体内评估药物疗效,包括与伦瓦提尼布的联合治疗.
- 与人类肝细胞癌患者的临床数据相关的分子发现.
主要成果:
- 葡萄糖激活PKCε,后者酸化ADSL,促进其ER转移.
- ADSL触发了INSIG连接,破坏了INSIG-SCAP的交互,并激活了SREBP-1.
- 激活的SREBP-1驱动脂质发生,瘤细胞增殖和瘤发生.
- 艾滋病病毒药物埃尔苏尔法维林抑制ADSL-INSIG相互作用和葡萄糖诱导的SREBP-1激活.
- 埃尔苏尔法维林与伦瓦提尼布结合,协同抑制瘤生长.
- ADSL酸化和INSIG吸与SREBP-1激活和人类HCC的不良预后相关.
结论:
- 发现了一种新的机制,ADSL在肝细胞癌中协调葡萄糖代谢和脂质生成.
- 通过针对ADSL-INSIG相互作用,确定Elsulfavirine作为潜在的治疗剂.
- 埃尔苏尔法维林和伦瓦提尼布在治疗肝癌方面表现出协同作用.
- 突出了ADSL酸化和INSIG化作为HCC的预后标记物的临床相关性.
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