在肺腺癌中,DOT1L通过H3K79me2介导的免疫检查点的表观遗传激活来促进免疫逃避

科学领域:

• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
• 癌症免疫学 癌症免疫学
• 分子瘤学分子瘤学

背景情况:

• 组织素甲基转移酶DOT1L对于H3K79甲基化至关重要.
• 在肺腺癌 (LUAD) 的瘤免疫微环境 (TME) 中DOT1L的作用在很大程度上是未知的.
• 免疫逃避是癌症的标志,通常由免疫检查点介导.

研究的目的:

• 为了研究DOT1L在调节LUAD中的免疫逃避中的功能.
• 阐明DOT1L影响TME的机制.
• 评估在LUAD中DOT1L抑制的治疗潜力.

主要方法:

• 对TCGA和单细胞RNA-seq数据的综合分析.
• 染色体免疫沉测序 (ChIP-seq) 用于识别DOT1L目标.
• 在体外和体外模型中使用SGC0946进行DOT1L的药理抑制.
• 临床LUAD样本的分析.

主要成果:

• 在LUAD中,高DOT1L表达与预后不佳,细胞毒性免疫细胞减少和免疫检查点表达增加 (PD-L1,PD-1,LAG3,CD276) 相相关.
• DOT1L在JAK1/STAT3和免疫检查点基因的促进者中丰富H3K79me2.
• DOT1L抑制抑制了JAK1/STAT3/PD-L1轴,减少了PD-1+ T细胞,减轻了肺转移,并改善了生存率.
• DOT1L抑制通过降低关键检查点和增强抗瘤细胞因子 (TNF-α,IFN-γ) 生产来重塑TME.

结论:

• DOT1L是LUAD中免疫抑制的关键表观遗传调节剂.
• DOT1L通过表观遗传激活免疫检查点来协调免疫逃避.
• 针对DOT1L是通过克服免疫逃避来为LUAD提供一个有前途的治疗策略.