非小细胞肺癌中超越M1/M2分型的肿瘤相关巨噬细胞：空间组织化的程序、治疗耐药性及转化靶向

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肺癌肿瘤微环境（TME）中数量丰富且功能多样的重要组分，与非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗反应及耐药性密切相关。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向治疗的持久疗效仍然有限，而TAM介导的免疫逃逸及治疗抵抗性微环境可能是导致这种耐药现象的关键因素。本综述重点整合来自人类NSCLC样本及临床注释队列的研究证据，尤其是单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学数据，同时结合NSCLC实验体系、动物模型及其他相关癌症背景中的重要机制性发现。本文突破传统的M1/M2分类范式，综合多项趋同性研究结果，系统阐述在不同微环境中反复出现、具有特定生态位特征的TAM程序。在NSCLC中，我们重点强调这些反复出现的SPP1-相关，TREM2-相关的以及类似 C1q/LAM 的巨噬细胞程序，作为整合跨空间和治疗背景下常见 TAM 状态的实用框架。我们提出一个整合性框架，其中 TAM 状态动态与以下过程相关，并可能在其中发挥作用：(i) 通过免疫排斥机制在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间导致治疗抵抗表型；(ii) 通过巨噬细胞相关的旁路信号传导和生存可塑性在癌基因靶向治疗期间促进耐药，特别是在 EGFR-TKI 耐药中；(iii) 在放化疗后微环境重塑过程中，可能影响残余疾病生态系统，其临床意义尚需进一步验证，尤其是关于复发和病情反复方面。TAM 程序特征及其空间分布为探索基于生物标志物的分层策略以及靶向状态-微环境轴的巨噬细胞导向联合治疗策略提供了理论依据。未来的研究应优先发展经临床验证的、能够区分 TAM 状态与微环境特征的多模态生物标志物，并开展前瞻性转化研究，以支持与免疫检查点抑制剂及靶向治疗的合理联合应用。