社会隔离小鼠中急性氯氮平暴露的选择性行为学及前额叶转录组学相关性
Youzhi Xu1, Ao Gao2, Yixuan Zhang1
1Capital Medical University Yanjing Medical College, Beijing, China.
背景:
氯氮平是治疗难治性精神分裂症的有效抗精神病药物，但其急性分子反应仍尚未完全明确。社会隔离饲养可导致与精神分裂症相关的行为异常，且可用于共同评估饲养环境与药物暴露的影响。
目标:
为了表征急性氯氮平干预在社会隔离小鼠中行为学及前额叶转录组学的相关性，重新评估先前优先关注的Ank3和Nrxn1，并为候选基因提供外部细胞环境假设。
方法:
雄性C57BL/6J小鼠采用四组群养-药物设计，通过旷场实验、新物体识别和前脉冲抑制测试进行评估。为实现可重复的全转录组分析，使用带有错误发现率控制的因子设计DESeq2模型对11个公开可获取的前额叶皮层文库重新进行定量。历史性的成对优先排序、网络分析、机器学习筛选、分子对接和分子动力学模拟被视为探索性分析。成年野生型前额叶皮层单细胞RNA测序数据用于细胞定位、CellChat分析和虚拟敲除，而胚胎期皮层参考数据则单独用于CellOracle转录因子扰动分析。
结果:
急性氯氮平处理对隔离饲养诱导的过度运动行为表现出最明确的行为学效应，而识别记忆未见改善，前脉冲抑制结果则随刺激强度而异。DESeq2 主分析鉴定出 56 个存在饲养条件与药物交互作用的基因（FDR）。 <0.05; Lamb2 是最强的经FDR支持的转录组学信号。 Nrxn1 在历史配对对比中显示出方向相反的变化，但在析因模型中未达到FDR显著性阈值。 Ank3 未显示相应的因子支持。在成年前额叶皮层单细胞数据中， Lamb2 主要集中于内皮细胞，而 Ank3 和 Nrxn1 在神经元群体中广泛检测到。虚拟 Ank3 以及 Nrxn1 敲除谱分别包含16个和15个个显著的非靶基因，其中共有五个基因，且未观察到显著的互反候选效应。胚胎期CellOracle分析识别出模型依赖的上游转录因子敏感性。 Ank3 与 Nrxn1.
结论:
这些发现界定了急性氯氮平挑战的选择性行为与前额叶转录组学关联，而非普遍性行为挽救或临床治疗反应预测。 Lamb2 在主要模型中，这是FDR支持最强的信号，而 Ank3 和 Nrxn1 这些结果仍属于探索性的计算候选对象。外部单细胞分析和虚拟扰动分析提供了可验证的细胞与调控假说，而非直接结合、因果调控或氯氮平诱导效应的证据。 体内.
