靶向 GPX4 和 FSP1 以利用尤文肉瘤中的铁死亡敏感性

尤文肉瘤肿瘤的特征是染色体易位，导致融合EWSR1ETS 家族基因，最常见的是FLI1. 这种 EWS::FLI1 融合致癌蛋白在驱动肿瘤发生的同时，也产生了独特的代谢和分子依赖性，这些依赖性可被用于开发尤因肉瘤特异性的治疗策略。通过分析癌症依赖图谱（DepMap，布罗德研究所），我们发现与其他癌症细胞系相比，尤因肉瘤细胞系对调控硒代谢的基因缺失表现出选择性敏感。尤因肉瘤细胞同样对谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的敲除敏感；GPX4 是一种含硒蛋白，可抑制铁死亡——一种由铁依赖性的脂质过氧化物致命性累积所介导的程序性细胞死亡形式。利用 GPX4 的药理学抑制剂、靶向降解剂以及基因敲除方法，我们证明了尤因肉瘤细胞对 GPX4 的缺失或抑制具有选择性脆弱性。我们进一步鉴定出铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）是尤因肉瘤中铁死亡敏感性的调节因子，其表达水平决定了铁死亡反应的强度。综上所述，这些研究结果确立了铁死亡是尤因肉瘤中一个可靶向的脆弱环节，明确了 GPX4 和 FSP1 在该疾病中铁死亡敏感性的关键调控作用，并为靶向尤因肉瘤肿瘤中铁死亡防御轴的治疗策略提供了机制性依据。