功能型淀粉样蛋白CRES缺失小鼠脑内细胞外基质结构改变及性别特异性学习/记忆功能障碍

大脑的细胞外基质（ECM）具有高度特化且独特的性质。与其他组织中富含胶原蛋白的基质不同，大脑ECM主要由复杂的蛋白聚糖和糖胺聚糖组成，这些成分在神经可塑性过程中发挥关键作用，包括新记忆的整合与存储。半胱氨酸蛋白酶抑制剂相关附睾生精蛋白（Cystatin-related epididymal spermatogenic, CRES）属于第2家族半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的一个生殖亚群成员，是附睾管腔内一种含有功能性淀粉样蛋白、具有宿主防御功能的特化ECM的组成部分。CRES及其内源性附睾淀粉样基质表现出高度可塑性，能够形成结构各异的淀粉样物质，其抗菌功能可针对特定细菌菌株进行调整。近期研究表明，CRES/CRES淀粉样蛋白也存在于哺乳动物大脑ECM中，提示其固有的构象可变特性可能参与神经可塑性的调控。在本研究中，我们采用CRES基因敲除（KO）小鼠模型，探究CRES缺失是否改变海马和皮层ECM的结构并影响脑功能。我们发现，CRES基因敲除的雄性和雌性小鼠在疏松/间质性ECM以及神经元周围网状结构（PNN）ECM中均表现出性别特异性的结构改变。此外，与野生型（WT）对照组相比，年轻的CRES基因敲除雄性小鼠（而非雌性）在学习、记忆和执行功能方面存在缺陷。相反，年老的CRES基因敲除雄性小鼠未表现出行为学缺陷，这一发现与PNN ECM结构与WT小鼠相似的观察结果相一致。我们的数据表明，CRES作为大脑ECM的调控或结构组分，参与其性别特异性的结构组织与可塑性，进而影响学习与记忆相关的性别差异行为。意义说明大脑细胞外基质（ECM）的结构变化可驱动对正常功能至关重要的神经可塑性；然而，这些相同的改变也可能促进神经退行性变和神经系统疾病的发生。大脑ECM结构在雄性和雌性之间存在差异，并促进性别特异性行为；然而，ECM结构与功能关系中性别特异性差异的完整范围尚未阐明。利用CRES基因敲除（KO）小鼠模型，我们发现功能性淀粉样蛋白CRES在脑ECM中发挥调控和结构作用。CRES的缺失导致疏松/间质性ECM及周围神经网（PNN）ECM组织出现性别差异，并引起雄性而非雌性的学习与记忆缺陷。我们的研究表明，CRES/CRES淀粉样蛋白参与了驱动性别特异性行为及可能存在的性二态性疾病相关的ECM神经可塑性和重塑过程。