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通过腺3',5'-单酸盐抑制EGF激活的MAP激酶信号通路
1Department of Internal Medicine, University of Virginia, Health Sciences Center, Charlottesville 22908.
Science (New York, N.Y.)
|November 12, 1993
概括
升高的循环腺单酸盐 (cAMP) 水平通过阻断关键蛋白激活来抑制表皮生长因子 (EGF) 刺激的线粒激活蛋白激酶 (MAPK) 途径. 这种抑制与Raf-1的酸化增加有关,影响其Ras结合.
科学领域:
- 细胞信号传递途径 细胞信号传递途径
- 信号传导机制的信号传导机制.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 像p42mapk和p44mapk这样的基激活蛋白 (MAP) 激酶 (MAPK) 在细胞对诸如表皮生长因子 (EGF) 等刺激的反应中至关重要.
- 规范的MAPK激活途径涉及由关氨酸核酸交换因子 (例如Sos) 和GTP结合蛋白 (例如Ras) 启动的连续信号事件,导致激酶如Raf-1,MAPK激酶 (MKK) 和最终MAPK的激活.
- 众所周知,氨酸3',5'-单酸 (cAMP) 具有可以反对生长因子信号的生理作用,但其对EGF刺激的MAPK通路的直接影响尚未完全阐明.
研究的目的:
- 研究细胞内循环腺单酸盐 (cAMP) 度升高对表皮生长因子 (EGF) 刺激的基因激活蛋白激酶 (MAPK) 途径的影响.
- 确定通过cAMP影响MAPK激活以响应EGF刺激的特定分子机制.
主要方法:
- 使用福斯科林和3-异布-1-甲基丁来增加大鼠1hER纤维细胞中的细胞内cAMP水平.
- 用表皮生长因子 (EGF) 刺激细胞启动MAPK信号级联.
- 评估了关键路径组件 (Raf-1,MKK,MAPK) 的激活状态,并测量了Raf-1酸化水平.
主要成果:
- 增加的细胞内cAMP度显著阻断了Raf-1,MKK和MAPK的激活,以应对EGF刺激.
- 在升高cAMP的条件下,在其调节域内的Serine 43的Raf-1酸化增加了三倍.
- 试验室和体内研究表明,增加Raf-1酸化会降低其与Ras.
结论:
- 较高的cAMP水平在EGF刺激的MAPK通路中起到抑制信号的作用.
- 观察到的抑制在机理上与Raf-1在血清43的增强酸化有关,这会损害其与Ras.的相互作用.
- 这一发现阐明了cAMP信号与Ras/Raf/MKK/MAPK级联之间的交叉交谈机制.