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基于结构的发现,发现了胺基酸合成酶的抑制剂
B K Shoichet1, R M Stroud, D V Santi
1Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco 94143.
Science (New York, N.Y.)
|March 5, 1993
概括
计算机对接确定了新型的甲基胺酸合成酶 (TS) 抑制剂. 进一步的结构分析揭示了新的结合部位,从而发现了用于癌症治疗的强效甲类类似抑制剂.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 乙基胺酸合成酶 (TS) 是癌症化疗中的关键标.
- 识别具有独特结合模式的新型抑制剂对于克服耐药性至关重要.
研究的目的:
- 使用分子对接,选新型乙基胺酸合成酶 (TS) 抑制剂.
- 描述已识别的抑制剂的结合,并探索新的活性部位区域.
主要方法:
- 使用DOCK程序对精细化学目录进行选,以对抗TS.
- 进行X射线结晶学以确定TS抑制剂复合物的结构.
- 根据结构见解,合成并测试了甲烯类相应物.
主要成果:
- DOCK确定了已知的和新的假定TS抑制剂.
- 苏利索结合揭示了另一种活性位体构成和潜在的新结合区域.
- 发现了Phenolphthalein类似物作为强大的TS抑制剂 (1-30μM范围).
- 晶体结构证实了DOCK预测的形状中的甲烯结合.
结论:
- 分子对接对于发现新型酶抑制剂是有效的.
- 利用替代的结合点可以导致具有非基质样结构的强效抑制剂.
- olphthalein类似物代表了一种有前途的新型TS抑制剂类,用于癌症治疗.