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拉斯-拉斯GAP复合体:在致癌的Ras突变体中,GTPase激活及其丧失的结构基础
K Scheffzek1, M R Ahmadian, W Kabsch
1Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abteilung Strukturelle Biologie, Rheinlanddamm 201, 44139 Dortmund, Germany.
Science (New York, N.Y.)
|July 18, 1997
概括
人类H-Ras和p120GAP的结构揭示了突变如何激活致癌潜力. 这一发现解释了Ras激活机制以及对盐和脂质的敏感性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 人类H-Ras是细胞过程的关键调节者.
- GTPase激活蛋白p120GAP调节了Ras的活动.
- 了解它们的相互作用对于癌症研究至关重要.
研究的目的:
- 为了阐明人类H-Ras/p120GAP复合体的三维结构.
- 了解Ras-GTPase激活和瘤基因突变的分子基础.
主要方法:
- 使用X射线结晶学来确定结构.
- 该综合体在化的存在下进行了研究.
- 实现了2.5安格斯特罗姆的分辨率.
主要成果:
- 结构显示出一个复杂的接口,具有水友性和疏水性特征.
- p120GAP的阿基尼-789中和了Ras活动部位的过渡状态电荷.
- GAP-334稳定了Ras的Switch II区域,促进了催化,并解释了Gln-61的致癌突变.
结论:
- 观察到的活性部位安排支持酸转移的关联机制.
- 该结构解释了Ras通过G12和Q61突变的激活.
- 相互作用对盐和脂质的敏感性是由界面的性质解释的.