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在寻找酶抑制剂的过程中利用化学库,结构和基因组学
N S Gray1, L Wodicka, A M Thunnissen
1Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
Science (New York, N.Y.)
|July 24, 1998
概括
研究人员开发了基于纯素的新型抑制剂,针对人体环素依赖激酶2 (CDK2) 和酵母Cdc28p. 这些选择性激酶抑制剂对分析细胞通路和开发新疗法充满希望.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 选择性蛋白激酶抑制剂对于理解细胞信号来说至关重要.
- 人类循环素依赖激酶2 (CDK2) 的腺三酸盐结合部位是抑制剂开发的目标.
- 观察到2,6,9-三位置换 purin 的意外结合方式.
研究的目的:
- 开发人类CDK2-cyclin A激酶复合体和Saccharomyces cerevisiae Cdc28p的选择性抑制剂.
- 阐明抑制剂结合亲和性和选择性的结构基础.
- 描述这些新型化合物的细胞效应.
主要方法:
- 代化学图书馆合成和生物查.
- 对CDK2抑制剂复合物的三维晶体结构分析.
- 在酵母中使用高密度寡核酸探针阵列进行全基因组信使RNA水平监测.
主要成果:
- 确定了人类CDK2-环素A和酵母Cdc28p的强有力的抑制剂.
- 结构分析揭示了抑制剂结合和选择性的基础.
- 细胞效应在哺乳动物细胞和酵母菌中具有特征,包括全基因组的转录基因组变化.
结论:
- 2,6,9-三替代纯氨酸是开发选择性激酶抑制剂的有效支架.
- 这些抑制剂可以作为剖析信号和调节通路的工具.
- 已识别的化合物具有治疗开发的潜力.