El U1 snRNP determina la longitud del ARNm y regula la expresión de las isoformas

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Regulación genética Reglamento genético.
• Procesamiento de ARN Procesamiento de ARN

Sus antecedentes:

• El U1 snRNP (U1) es crucial para el empalme y la prevención de la terminación prematura de la transcripción.
• La escisión y la poliadenilación (PCPA) en las señales de poliadenilación crípticas (PAS) pueden terminar prematuramente las transcripciones.
• El papel de U1 en la regulación de PCPA en los PAS internos no se entiende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto en todo el genoma de los niveles de U1 snRNP en la formación de PCPA y el extremo 3' del ARNm.
• Explorar las consecuencias funcionales de la regulación mediada por U1 del PCPA en diferentes contextos celulares.
• Para aclarar el mecanismo por el cual U1 contrarresta el PCPA cotranscripcional.

Principales métodos:

• Desarrollo y aplicación de una estrategia de secuenciación de alto rendimiento de transcripciones expresadas diferencialmente (HIDE-seq) para mapear los sitios de PCPA en todo el genoma.
• Manipulación experimental de los niveles de U1 snRNP en modelos celulares.
• Recapitulación del acortamiento del ARNm asociado a la activación neuronal mediante la alteración de los niveles de U1.

Principales resultados:

• El agotamiento de U1 condujo a la terminación prematura de la mayoría de las transcripciones nacientes dentro de ~ 1 kb.
• El nivel moderado de U1 disminuye, sin inhibir el empalme, el PCPA dependiente de la dosis desplazado aguas abajo.
• Este desplazamiento dio lugar a un acortamiento de la UTR 3' del ARNm y a una conmutación de los exones 3', observados en las células inmunes/neuronales activadas, las células madre y el cáncer.
• El acortamiento del ARNm inducido por la activación neuronal fue imitado por la disminución de U1 y revertido por la sobreexpresión de U1.
• Se propuso un nuevo mecanismo denominado "telescripción", donde la asociación de U1 con transcripciones nacientes contrarresta el PCPA cotranscripcional.

Conclusiones:

• El U1 snRNP juega un papel crítico en la prevención de la terminación prematura de la transcripción por PCPA en las PAS crípticas.
• La regulación dinámica de los niveles de U1, particularmente durante las respuestas celulares rápidas como la activación neuronal, afecta significativamente el procesamiento del extremo 3' del ARNm, lo que lleva al acortamiento de la UTR del 3' y al cambio de exones.
• La telescripción representa un nuevo mecanismo que garantiza la integridad del transcriptoma y regula la longitud del ARNm mediante la asociación cotranscripcional de U1 con transcripciones nacientes.