El empalme alternativo específico de tipo celular gobierna el destino celular en el desarrollo de la corteza cerebral

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El empalme alternativo está muy extendido en el cerebro de los mamíferos.
• Comprender su papel en el desarrollo neuronal es crucial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel funcional del empalme alternativo en la diferenciación de las células progenitoras neurales (NPC).
• Identificar los reguladores clave y los objetivos del empalme alternativo durante el desarrollo de la corteza cerebral.

Principales métodos:

• Análisis de NPC purificados y neuronas de corteza cerebral en desarrollo de mamíferos.
• Identificación y caracterización de los exones empalmados diferencialmente y sus alteraciones del dominio de la proteína.
• Investigación de las funciones antagónicas de las proteínas Ptbp1 y Rbfox en la regulación del empalme.
• Análisis de una mutación humana que afecta el empalme y su relación con la malformación cerebral.

Principales resultados:

• Se identificaron cientos de exones empalmados diferencialmente, que afectan particularmente a las proteínas citosqueléticas y que potencialmente albergan mutaciones que causan enfermedades.
• Se demostró que las proteínas Ptbp1 y Rbfox controlan antagónicamente la transición de NPC a neurona mediante la regulación de exones específicos de la neurona.
• Ptbp1 mantiene a los progenitores apicales suprimiendo un exón venenoso de Flna, mientras que las proteínas Rbfox promueven la diferenciación neuronal alterando el empalme de Ninein.
• Una mutación intrónica humana en un sitio de unión a PTBP1 interrumpió el salto de exones FLNA, lo que condujo a una malformación específica del cerebro.

Conclusiones:

• El control dinámico del empalme alternativo es esencial para la determinación del destino celular durante el desarrollo cortical cerebral.
• La desregulación del empalme, como lo ejemplifica la mutación FLNA, puede conducir a malformaciones cerebrales.
• Ptbp1 y Rbfox son reguladores antagónicos clave de la célula progenitora neural a la transición neuronal a través del empalme alternativo.