Cambios de conformación de CFTR tras la fosforilación y la unión de ATP

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Biofísica molecular
• Función del canal iónico

Sus antecedentes:

• El regulador de conductividad transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal aniónico crucial derivado de los transportadores de casete de unión al ATP.
• El bloqueo del canal CFTR está intrínsecamente relacionado con la fosforilación y la hidrólisis de ATP.
• Estudios previos aclararon la estructura de la CFTR en un estado desfosforilado y libre de ATP.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura cryo-EM del CFTR del pez cebra en su conformación fosforilada y ligada al ATP.
• Para aclarar las reorganizaciones estructurales asociadas con la apertura del canal CFTR.
• Comprender el mecanismo de permeación iónica en la CFTR.

Principales métodos:

• Para determinar la estructura se empleó la crio-microscopía electrónica (crio-EM).
• La determinación de la estructura de alta resolución se logró con una resolución de 3,4 Å.
• Análisis comparativo de las distintas conformaciones CFTR.

Principales resultados:

• El dominio regulador fosforilado se desactiva de su posición inhibidora.
• Los dominios de unión de nucleótidos (NBD) forman un dímero de cabeza a cola después de la unión de ATP.
• La vía citoplasmática se abre, a diferencia de otros transportadores ABC, mientras que la boca de los poros extracelulares permanece cerrada.

Conclusiones:

• La fosforilación y la unión al ATP inducen cambios estructurales significativos que facilitan la apertura del canal CFTR.
• Las reorganizaciones estructurales únicas resaltan la función de canal distinta de CFTR.
• Los movimientos locales en las hélices transmembranares probablemente regulan el acceso de iones al poro, incluso cuando los NBD están dimerizados.