La detección de organoides cerebrales de una sola célula identifica defectos de desarrollo en el autismo

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• El desarrollo del cerebro humano tiene procesos únicos que pueden conducir a trastornos del desarrollo neurológico.
• Los organoides cerebrales ofrecen un modelo para estudiar estos trastornos en un contexto humano.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un sistema de cribado de alto rendimiento para identificar los genes que contribuyen a los trastornos del desarrollo neurológico.
• Investigar los efectos de los genes perturbadores asociados al trastorno del espectro autista en el desarrollo organoide del cerebro humano.

Principales métodos:

• Desarrolló el sistema de secuenciación de ARN de organoides humanos de una sola célula (CHOOSE) para el cribado de pérdida de función combinada.
• Se utilizó el CRISPR-Cas9 inducible para la alteración genética y la transcriptómica unicelular en organoides de mosaico.
• Construyó una red reguladora de genes del desarrollo a partir de transcriptomas de una sola célula y datos de cromatina.

Principales resultados:

• La alteración de 36 genes de trastorno del espectro autista de alto riesgo reveló impactos en la determinación del destino celular.
• Los progenitores intermedios dorsales, los progenitores ventrales y las neuronas excitatorias de la capa superior se identificaron como tipos de células vulnerables.
• La interrupción de la subunidad ARID1B del complejo de remodelación de la cromatina BAF afectó las transiciones del destino de las células progenitoras.

Conclusiones:

• El sistema CHOOSE permite un cribado eficiente de los genes de susceptibilidad a enfermedades en modelos organoides.
• Este estudio identificó tipos de células críticas y redes reguladoras de genes involucradas en trastornos del desarrollo neurológico.
• Los hallazgos proporcionan una base para la caracterización fenotípica de alto rendimiento de genes en sistemas organoides.