La cromatina bivalente instruye la especificación del linaje durante la hematopoyesis

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• La hematopoyesis
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La expresión génica del desarrollo se basa en la metilación de la histona H3 lisina 4 (H3K4) y H3 lisina 27 (H3K27).
• Las funciones fisiológicas precisas de estas marcas epigenéticas no están completamente aclaradas.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones fisiológicas de la metilación de H3K4 en el desarrollo de los mamíferos.
• Comprender la interacción entre la metilación de H3K4 y H3K27 en las células madre hematopoyéticas (HSC) y las células progenitoras.

Principales métodos:

• Utilizó una mutación dominante de histona H3-lisina-4 a metionina (H3K4M) en ratones para agotar todas las formas de metilación de H3K4.
• Se analizó el mantenimiento de la HSC, el compromiso de las células progenitoras y la maduración.
• Investigó la deposición de la metilación H3K27 en genes asociados a la diferenciación.
• Simultáneamente se suprimió la metilación de H3K27 en ratones empobrecidos por la metilación de H3K4 para evaluar los efectos de rescate.

Principales resultados:

• Los ratones con agotamiento de la metilación H3K4 presentaron pérdida severa de todos los tipos principales de células sanguíneas.
• La metilación de H3K4 es prescindible para el mantenimiento y el compromiso de HSC, pero es esencial para la maduración de las células progenitoras.
• La metilación de H3K4 antagoniza la deposición de metilación de H3K27 en estados de cromatina bivalente en HSC y progenitores.
• La supresión de la metilación de H3K27 salvó la letalidad, la insuficiencia hematopoyética y la desregulación genética en ratones empobrecidos por H3K4.

Conclusiones:

• La metilación de H3K4 es crítica para la maduración de las células progenitoras hematopoyéticas y se opone a la metilación represiva de H3K27.
• El antagonismo funcional entre la metilación de H3K4 y H3K27 es vital para la homeostasis del tejido de los mamíferos, particularmente en la hematopoyesis.