La evolución computacional de los anticuerpos anti-PD-1 induce el replegamiento estructural para las interacciones de...

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología computacional Biología computacional.
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• Los inhibidores del punto de control dirigidos al eje PD-1/PD-L1 son inmunoterapias cruciales.
• La naturaleza dinámica y flexible de PD-1 presenta desafíos para la ingeniería de anticuerpos.

Objetivo del estudio:

• Evolucionar variantes de pembrolizumab con mayor afinidad de unión para PD-1 utilizando enfoques computacionales.
• Demostrar la utilidad de los métodos computacionales integrados para la orientación de interfaces flexibles de proteínas.

Principales métodos:

• La mutagenesis por saturación por computación.
• AlphaFold predicción de la predicción de las cosas
• Las simulaciones de dinámica molecular (DM)
• Análisis de las interacciones estructurales anticuerpo-proteína.

Principales resultados:

• Siete anticuerpos modificados demostraron una mejor unión a través de puentes adicionales de sal y contactos hidrofóbicos.
• Una variante, m7p.5, exhibió cinética bifásica y unión de alta afinidad (K_{D, aparente} = 62 pM).
• Los cambios estructurales observados incluyeron una transición de la hélice α al bucle en la cadena pesada de anticuerpos y un desplazamiento significativo del bucle PD-1.

Conclusiones:

• La evolución computacional puede generar anticuerpos de alta afinidad para objetivos intrínsecamente flexibles, superando las limitaciones del diseño tradicional.
• Los enfoques computacionales integrados, incluidas las simulaciones de MD, ofrecen un método rentable para descubrir nuevos anticuerpos de afinidad picomolar.
• Este estudio presenta una herramienta valiosa para la generación de anticuerpos impulsada por IA contra PD-1 y otras interacciones proteína-proteína.