ヒトにおける高精度単一細胞系統追跡を可能にするミトコンドリア遺伝のモデリング

科学分野:

• ゲノミクス
• 細胞生物学
• バイオインフォマティクス

背景:

• 体細胞ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異は、系統追跡のための自然なバーコードとして機能します。
• 課題には、mtDNA遺伝のダイナミクスと、系統再構築を複雑にする疎なサンプリングが含まれます。

研究 の 目的:

• 高精度でエンジニアリングフリーな系統追跡のための確率的フレームワークであるMitoDriftを開発すること。
• 系統樹を洗練し、ヒト組織におけるクローン関係の精度を向上させること。

主な方法:

• Wright-Fisherドリフトダイナミクスと疎な単一細胞mtDNA測定を統合しました。
• MitoDriftをレンチウイルスバーコーディングと全ゲノムシーケンシングを用いて検証しました。
• ヒト造血と多発性骨髄腫モデルにフレームワークを適用しました。

主要な成果:

• MitoDriftは、既存の方法と比較して優れた精度とクローン回収率を示しました。
• 造血クローン多様性の加齢に伴う低下を特定し、AP-1/ストレスプログラムとクローン拡大を関連付けました。
• 多発性骨髄腫における治療関連クローン再構築を捉え、表現型遷移と薬剤感受性との関連を明らかにしました。

結論:

• MitoDriftは、一次ヒト組織におけるスケーラブルで高精度の系統追跡を可能にします。
• 定量的系統状態分析を確立し、恒常性、老化、疾患におけるクローン履歴と細胞プログラムを関連付けます。