由EZH2抑制驱动的代谢重编程取决于细胞矩阵相互作用
Teresa W-M Fan1, Jahid M M Islam2, Richard M Higashi1
1Center for Environmental and System Biochemistry, University of Kentucky, Lexington, Kentucky, USA; Department of Toxicology and Cancer Biology, University of Kentucky, Lexington, Kentucky, USA; Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, Kentucky, USA.
抑制EZH2减少了2D培养中的肺癌细胞生长,但在3D中刺激了它,改变了代谢途径. 细胞外矩阵的组成显著影响EZH2抑制剂的有效性,这对于体内建模至关重要.
科学领域:
- 癌症生物学 癌症生物学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 代谢学 代谢学 代谢学
背景情况:
- 增强Zeste同类基因2 (EZH2) 是Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) 的一个关键组成部分,通过基因基因甲基化 (H3K27me3) 调节基因表达.
- EZH2在肺癌中过度表达,具有PRC2独立的功能,使其成为治疗点,EPZ-6438 (tazemetostat) 是FDA批准的抑制剂.
- 了解瘤微环境,包括3D系统中的细胞-细胞和细胞-矩阵相互作用,如何影响EZH2抑制对于有效的癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 研究EZH2抑制对2D与3D培养系统中人类肺腺癌细胞生长和代谢功能的影响.
- 阐明EZH2抑制对细胞生长的差异性影响的代谢基础.
- 确定PRC2-依赖和独立功能的作用以及细胞外基质 (ECM) 组成对EZH2抑制结果的影响.
主要方法:
- 使用稳定的同位素溶解代谢与[13C6]-葡萄糖分析代谢网络变化在A549细胞与EZH2抑制在2D和3D培养.
- 采用同时使用的2H7-葡萄糖+13C5,15N2-Gln标记物和EPZ-6438治疗来划分PRC2-依赖的代谢效应.
- 在生长于小鼠的3D培养中比较了新陈代谢和生长反应Matrigel与自我生产的A549细胞外矩阵.
主要成果:
- EZH2抑制减少了2D培养中的A549细胞生长,但在3D球体中刺激了它,与代谢变化相关.
- 在3D球体中,EZH2抑制激活了克雷布斯循环,神经生成,氨基酸代谢和纯氨酸核酸救援通路,与2D培养不同.
- 使用EPZ-6438,对克雷布斯循环,氨基丁酸盐代谢,葡萄糖生成和 purin救援的代谢效应被证实是依赖PRC2的.
- 根据细胞外基质的类型 (Matrigel与自产ECM) 观察到生长和代谢结果的显著差异.
结论:
- 抑制EZH2对肺腺癌细胞生长和新陈代谢产生上下文相关的影响,3D环境和ECM组成起着至关重要的作用.
- 代谢重编程,包括克雷布斯循环和 purin 救援激活,是对3D培养中EZH2抑制的关键反应,并且依赖PRC2.
- 这些发现强调了在癌症模型中考虑细胞外矩阵的重要性,以准确预测EZH2抑制剂的体内疗效.
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