预测Caco-2/MDCK内在膜透度从HDM-PAMPA衍生的六甲/水分区系数
Carolin Dahley1, Kai-Uwe Goss2, Andrea Ebert1
1Department of Computational Biology & Chemistry, Helmholtz Centre for Environmental Research (UFZ), Permoserstraße 15, 04318 Leipzig, Germany.
准确的六甲/水分区系数 (Khex/w) 对于预测药物膜透性至关重要. HDM-PAMPA方法可靠地确定Khex/w,使候选药物的高通量选成为可能.
科学领域:
- 药物的发现和开发.
- 计算化学是一种计算化学.
- 生物物理化学 生物物理化学
背景情况:
- 准确的膜透性数据对于早期药物开发至关重要.
- 高通量查需要膜透性的预测工具.
- 之前的研究表明,可溶性-扩散模型使用Khex/w预测被动透性.
研究的目的:
- 研究HDM-PAMPA方法用于确定Khex/w.
- 使用实验和in silico方法验证Khex/w预测.
- 评估Khex/w对于高通量透率估计的实用性.
主要方法:
- 使用HDM-PAMPA测量了64种化合物的Khex/w.
- 将HDM-PAMPA Khex/w与黑脂膜 (BLM) 和两相系统进行比较.
- 使用COSMOtherm和LSER进行了in silicoKhex/w预测的评估.
主要成果:
- HDM-PAMPA显示与已建立的Khex/w确定方法有很好的一致性.
- 实验确定的Khex/w值准确地预测了Caco-2和MDCK细胞膜透率 (RMSE = 0.8).
- 预测COSMOtherm in silico Khex/w表现良好 (RMSE = 1.20),表现优于LSER (RMSE = 1.63) 的情况.
结论:
- HDM-PAMPA方法是确定Khex/w的实用工具.
- 从实验中得出的Khex/w值可以准确地预测被动透率.
- 在 silico Khex/w 预测中,特别是使用 COSMOtherm,为高通量选提供了一个可行的替代方案.
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