La mutación p.G269V de TFG altera la función de las neuronas motoras en modelos derivados de iPSC a través de la...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Biología Celular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía hereditaria relacionada con mutaciones en el gen TRK fusionado (TFG), pero los mecanismos patogénicos no están claros.; Estudios previos mostraron que la mutación p.G269V de TFG altera el crecimiento de las neuritas e induce apoptosis neuronal, lo que sugiere un papel en el neurodesarrollo.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos de la mutación p.G269V de TFG en las neuronas motoras (MN) humanas utilizando iPSC.; Explorar estrategias terapéuticas potenciales para la neuropatía asociada a TFG.

Principales métodos:

• Generación de líneas de iPSC derivadas de pacientes y líneas homólogas corregidas con CRISPR/Cas9.; Diferenciación de iPSC en neuronas motoras para análisis comparativo.; Evaluación de la morfología de MN, agregación de proteínas, electrofisiología y transcriptómica (señalización Wnt).

Principales resultados:

• Las MN derivadas de pacientes mostraron acortamiento axonal, material insoluble asociado a TFG y déficits funcionales (potenciales de acción reducidos, reobase elevada).; El análisis transcriptómico reveló desregulación de la señalización Wnt, que empeoró la excitabilidad neuronal cuando se inhibió.; La corrección genética utilizando CRISPR/Cas9 revirtió los defectos de MN observados.

Conclusiones:

• La mutación p.G269V de TFG altera autónomamente la morfología y función de las neuronas motoras humanas.; La corrección genética puede revertir estos defectos, ofreciendo una vía terapéutica potencial.; La desregulación de la señalización Wnt puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la neuropatía asociada a TFG.