在DevTox胚胎层报告平台中的分析分析性能
John T Gamble1,2, Chad Deisenroth1
1Center for Computational Toxicology and Exposure, Office of Research and Development, U.S. Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, NC 27711 United States.
Current research in toxicology
|February 28, 2025
概括
德沃克斯细菌层报告器 (GLR) 模型平台有效选化学发育危险. 德沃克斯GLR-Endo试验证明了对确定对胚胎发育有毒物质影响的最高预测准确性.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 发展生物学 发展生物学
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 美国环境保护局 (EPA) 要求新方法方法 (NAMs) 来评估对脆弱人群的化学风险,例如孕妇及其后代.
- 与NAM相比,传统的动物试验模型在相关性,机械洞察力和测试能力方面存在局限性.
- 开发的DevTox细菌层报告器 (GLR) 模型平台是为了对潜在的发育危害进行高通量选而开发的.
研究的目的:
- 评估DevTox GLR模型平台的预测准确性,用于识别发育性毒素.
- 评估针对不同胚胎谱系的测试的性能:内皮,多能性,外皮和中皮.
- 为了确定哪种DevTox GLR测定为化学开发危险评估提供了最高的有效性和预测准确性.
主要方法:
- 使用RUES2-GLR多能干细胞记者线,表达内皮 (SOX17),中皮 (Brachyury) 和外皮/多能性 (SOX2) 的光生物标志物.
- 开发并验证了四种测试方法:DevTox GLR-Endo,DevTox GLR-Pluri,DevTox GLR-Ecto,以及DevTox GLR-Meso. 这四种测试方法是:
- 使用参考集和扩展组合集评估化学活性,计算与已知的发育毒素和非毒素的平衡精度 (BA).
主要成果:
- 在DevTox GLR-Endo测试中,与初始训练集相比,达到了72%的平衡精度 (BA).
- 对于一个化学参考组,DevTox GLR-Endo和DevTox GLR-Pluri的BA为92%,DevTox GLR-Ecto为71%,DevTox GLR-Meso.
- 对63种有毒物质进行了扩大测试,DevTox GLR-Endo的BA为75%,DevTox GLR-Pluri为68%.
- 在 DevTox GLR-Endo 试验中,在评估的化合物组中,它始终表现出最高的疗效和预测准确性.
结论:
- DevTox GLR平台,特别是DevTox GLR-Endo测试,显示出作为NAM优先考虑具有发展毒性潜力的化学品的显著前景.
- 这种基于干细胞的记者试验为早期胚胎发育的化学影响提供了有价值的机制性见解.
- DevTox GLR-Endo测试提供了一种高通量,准确的方法来评估发育危险,帮助监管决策.
